北魏神元年（428）平赫連昌后，于今定邊縣設(shè)大興郡。
太和十二年（488）于東境設(shè)新（即國字）縣，西魏大興郡改名五原郡。
北周時置大興縣，為大興郡治。
隋開皇三年（583）廢郡、縣。
北宋元符二年（1099）筑定邊城，后置軍。
明正統(tǒng)二年（1437）于今址設(shè)定邊營，取底定邊遠地方之意。
清雍正九年（1731）改設(shè)定邊縣，屬延安府。
1913年屬榆林道。
1928年直屬省。
1937年于縣設(shè)陜甘寧邊區(qū)三邊專署，后改為三邊分區(qū)。
1949年8月，設(shè)定邊縣人民政府，屬陜西省陜北行署。
1950年屬榆林專區(qū)。
1981年縣革命委員會改為縣人民政府。
1984年改人民公社為鄉(xiāng)（鎮(zhèn)），轄4個鎮(zhèn)，26個鄉(xiāng)。
1997年12月，賀圈、白泥井、楊井、白灣子、堆子梁、新安邊、姬塬7個鄉(xiāng)改為鎮(zhèn)建制。
至此共轄11個鎮(zhèn)，19個鄉(xiāng)。
2001年12月，撤并劉峁塬、堡子灣、羅龐塬、胡尖山、海子梁5個鄉(xiāng)。
至此共轄11個鎮(zhèn)，14個鄉(xiāng)。
2011年6月，撤并王盤山、白馬崾崄、黃灣、周臺子、武峁子5個鄉(xiāng)，轄15個鎮(zhèn)，5個鄉(xiāng)。
至此共轄20個鄉(xiāng)鎮(zhèn)。